Ранекса 1000мг. 60шт. таблетки пролонгированного действия покрытые пленочной оболочкой в Уяр

Инструкция

• Состав

  1 таб
  Действующее вещество: ранолазин 1000 мг
  Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 101), сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), гипромеллоза, магния стеарат, натрия гидроксид.
  
  Состав оболочки: опадрай II желтый 33G92144 (триацетин, гипромеллоза 6cP, лактозы моногидрат, макрогол 3350, титана диоксид, краситель железа оксид желтый (Е172), воск карнаубский).

• Фармдействия

  Антиангинальное.

• Описание лекарственной формы

  Таблетки покрытые пленочной оболочкой, двояковыпуклые, овальной формы, бледно -желтого цвета с тиснением «1000» или «GSI 1000» на одной стороне.

• Фармгруппы

  Другие сердечно-сосудистые средства

• Фармакодинамика

  Механизм действия
  
  Ранолазин имеет сложный механизм действия, который частично установлен и основывается на способности ингибировать поздний ток ионов натрия в клетках миокарда. Снижение внутриклеточного накопления натрия ведет к уменьшению избытка внутриклеточных ионов кальция. Это уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс, наблюдающийся при ишемии. Снижение избытка внутриклеточного кальция способствует расслаблению миокарда и, таким образом, снижает диастолическое напряжение стенки желудочков.
  
  Клиническим свидетельством ингибирования позднего натриевого тока под действием ранолазина является значительное укорочение интервала QTc (QTc — корригированное значение интервала QT с учетом частоты сердечных сокращений (ЧСС)) и положительное влияние на диастолическое расслабление, выявленное в открытом исследовании с участием пациентов с синдромом удлиненного интервала QT (пациенты с синдромом LQT‑3, имеющие мутации гена SCN5A ΔKPQ).
  
  Эти эффекты препарата не зависят от изменений ЧСС, артериального давления (АД) или от степени расширения сосудов.
  
  Воздействие на гемодинамику
  
  В контролируемых клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение ранолазином в виде монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными средствами, отмечено незначительное урежение ЧСС (<2 уд/мин) и снижение систолического АД (<3 мм рт. ст.).
  
  Эффекты, выявляемые при электрокардиографии
  
  У пациентов, получавших лечение ранолазином, отмечались зависящее от дозы и концентрации ранолазина в плазме крови удлинение интервала QTc (около 6 мс при приеме 1000 мг 2 раза в сутки), снижение амплитуды зубца Т и, в некоторых случаях, двугорбые зубцы Т. Эти электрокардиографические эффекты являются результатом ингибирования ранолазином скорости быстрого прямого калиевого тока, что удлиняет желудочковый потенциал действия, а также ингибирования позднего натриевого тока, что укорачивает желудочковый потенциал действия. Популяционный анализ объединенных данных 1308 пациентов со стабильной стенокардией и здоровых добровольцев показал, что применение ранолазина приводит к удлинению QTc относительно исходного уровня в среднем на 2,4 мс при концентрации ранолазина в плазме 1000 нг/мл. В случае наличия у пациентов клинически значимой печеночной недостаточности степень удлинения QTc была выше.
  
  По результатам крупного исследования по оценке исходов (MERLIN‑TIMI 36) у 6560 пациентов с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без подъема сегмента ST (острым коронарным синдромом), не было обнаружено различий между ранолазином и плацебо в отношении риска смерти от всех причин (относительный риск ранолазин : плацебо — 0,99), внезапной сердечной смерти (относительный риск ранолазин : плацебо — 0,87) или частоты возникновения зарегистрированных симптоматических аритмий (3,0% против 3,1%). У 3162 пациентов, получавших лечение ранолазином, в рамках 7‑дневного холтеровского мониторирования, не было зафиксировано никаких проаритмических эффектов. У пациентов, получавших ранолазин, была отмечена значимо меньшая частота возникновения аритмий по сравнению с плацебо (80% против 87%), включая желудочковую тахикардию ≥8 ударов (5% против 8%).
  
  Клиническая эффективность и безопасность
  
  В клинических исследованиях установлена эффективность и безопасность ранолазина для лечения пациентов со стабильной стенокардией как в монотерапии, так и в комбинированной терапии при недостаточной эффективности применения других антиангинальных препаратов.
  
  В опорном исследовании CARISA у 823 пациентов в течение 12 недель оценивалась эффективность ранолазина в дозировке 750 мг или 1000 мг два раза в сутки или плацебо, добавленного к стандартной антиангинальной терапии атенололом 50 мг один раз в сутки или амлодипином 5 мг один раз в сутки, или дилтиаземом 180 мг один раз в сутки. Ранолазин продемонстрировал большую эффективность в отношении увеличения продолжительности физических нагрузок. Было выявлено значимое уменьшение частоты приступов стенокардии в неделю и применения нитроглицерина короткого действия по сравнению с плацебо. За весь период терапии не наблюдалось развития толерантности к ранолазину. Не было отмечено повышения частоты приступов стенокардии после резкого прекращения приема препарата.
  
  Аналогично, в клиническом исследовании ERICA, в котором 565 пациентов после рандомизации принимали ранолазин в начальной дозе 500 мг дважды в сутки или плацебо дополнительно к сопутствующей терапии амлодипином 10 мг один раз в сутки в течение 1 недели, затем доза ранолазина была увеличена до 1000 мг два раза в сутки в течение 6 недель. В группе ранолазина было достигнуто значимое уменьшение частоты приступов стенокардии в неделю (p = 0,028) и потребления нитроглицерина короткого действия (p = 0,014) по сравнению с плацебо.
  
  Основное исследование MARISA с участием 191 пациента было проведено с целью определения оптимальной дозы ранолазина (500 мг два раза в сутки, 1000 мг два раза в сутки, 1500 мг два раза в сутки) при монотерапии. Исследование продемонстрировало, что ранолазин значительно превосходит плацебо в отношении увеличения продолжительности физических нагрузок, времени до начала приступа стенокардии и времени до появления депрессии сегмента ST на 1 мм для всех трех доз, при этом наблюдалась зависимость эффекта от дозы.
  
  В результате исследования MERLIN‑TIMI 36, не было обнаружено различий между ранолазином и плацебо в отношении риска смерти от всех причин, внезапной сердечной смерти или частоты возникновения документированных аритмий, сопровождающихся симптомами при добавлении к стандартной медикаментозной терапии (включая бета‑адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, антиагреганты, препараты для понижения уровня липидов и ингибиторы АПФ). Приблизительно у половины пациентов в исследовании MERLIN‑TIMI 36 имелась стенокардия в анамнезе. Результаты показывают, что длительность физических нагрузок увеличилась на 31 с у пациентов, принимавших ранолазин по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (p = 0,002).
  
  В связи с тем, что в контролируемых клинических исследованиях количество пациентов, не относящихся к белой расе, было небольшим, сделать выводы относительно эффективности и безопасности применения ранолазина для этой группы пациентов не представляется возможным.
  
  В исследовании RIVER‑PCI с участием 2604 пациентов в возрасте ≥18 лет, имевших в анамнезе хроническую стенокардию с неполной реваскуляризацией после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), доза ранолазина постепенно повышалась до 1000 мг два раза в сутки. Риск смерти от всех причин, сердечно-сосудистой смерти или развития больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (БНСС) и госпитализации по причине сердечной недостаточности был схож между группами во всей популяции; тем не менее БНСС чаще наблюдались у пациентов ≥75 лет, получавших ранолазин по сравнению с группой, получавшей плацебо (17,0% и 11,3% соответственно); в дополнение к этому наблюдалось численное повышение смертности от всех причин у пациентов ≥75 лет (p = 0,074). Не было обнаружено статистически значимых различий между группами ранолазина и плацебо по результатам первичной комбинированной конечной точки (время до проведения первой реваскуляризации под воздействием ишемии или госпитализации, связанной с ишемией, без проведения реваскуляризации).
  
  По данным клинических исследований ранолазин не влияет на общую смертность, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и частоту возникновения аритмий, сопровождающихся симптомами, у пациентов со стабильной стенокардией.

• Фармакокинетика

  Всасывание
  
  После приема ранолазина внутрь максимальная концентрация ранолазина в плазме крови (Cmax), как правило, достигается через 2–6 ч. При приеме ранолазина 2 раза в сутки равновесная концентрация обычно достигается в течение 3 дней. Средняя абсолютная биодоступность после приема внутрь таблеток ранолазина с немедленным высвобождением составляет 35–50% с высокой степенью индивидуальной вариабельности. При увеличении дозы от 500 до 1000 мг 2 раза в сутки наблюдается 2,5–3‑кратное повышение AUC (площадь под кривой «концентрация–время») в равновесном состоянии. У здоровых добровольцев после приема ранолазина в дозе 500 мг 2 раза в сутки среднее значение Cmax в равновесном состоянии составляет приблизительно 1770 нг/мл, среднее значение AUC0–12 в равновесном состоянии — приблизительно 13700 нг × ч/мл. Прием пищи не влияет на скорость и полноту всасывания ранолазина.
  
  Распределение
  
  Приблизительно 62% ранолазина связывается с белками плазмы крови, в основном, с альфа1‑кислыми гликопротеинами и незначительно с альбумином. Средний объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет около 180 л.
  
  Метаболизм
  
  Ранолазин подвергается быстрому и практически полному метаболизму, преимущественно в печени. Наиболее важными путями метаболизма ранолазина являются О‑деметилирование и N‑деалкилирование. Ранолазин метаболизируется главным образом изоферментом CYP3A4, а также изоферментом CYP2D6. При приеме ранолазина по 500 мг 2 раза в сутки у людей с недостаточной активностью изофермента CYP2D6 («медленные» метаболизаторы) показатель AUC превышает аналогичную величину для людей с нормальной активностью изофермента CYP2D6 («быстрые» метаболизаторы) на 62%. Аналогичная разница для дозы 1000 мг 2 раза в сутки составляет 25%.
  
  Выведение
  
  В неизменном виде почками и через кишечник выводится менее 5% от принятой дозы ранолазина. Клиренс ранолазина зависит от дозы, снижаясь при ее повышении. Период полувыведения ранолазина в равновесном состоянии после приема внутрь составляет около 7 ч.
  
  Особые группы пациентов
  
  Хроническая сердечная недостаточность (III–IV функциональный класс по классификации NYHA)
  
  При хронической сердечной недостаточности (ХСН) происходит увеличение концентрации ранолазина в плазме крови приблизительно в 1,3 раза.
  
  Почечная недостаточность
  
  У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами показатель AUC ранолазина был в среднем в 1,7–2 раза выше. Была отмечена значительная индивидуальная вариабельность величины AUC у пациентов с почечной недостаточностью. AUC фармакологически активных метаболитов повышалась в 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести.
  
  По данным популяционного фармакокинетического анализа длительность нахождения ранолазина в плазме крови увеличивается в 1,2 раза у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 40 мл/мин). У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина 10–30 мл/мин) было обнаружено увеличение длительности нахождения ранолазина в плазме крови в 1,3–1,8 раз.
  
  Влияние диализа на фармакокинетику ранолазина не изучалось.
  
  Печеночная недостаточность
  
  Показатель AUC ранолазина не изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести, однако повышается в 1,8 раза в случае печеночной недостаточности средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд‑Пью); у таких пациентов было более выражено удлинение интервала QTc.
  
  Опыт применения ранолазина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по шкале Чайлд‑Пью) отсутствует.
  
  Пожилой возраст
  
  Клинически значимых изменений фармакокинетических параметров ранолазина в зависимости от возраста не наблюдалось. Однако, у пожилых пациентов вследствие возрастного снижения функции почек возможно усиление действия ранолазина.
  
  Масса тела
  
  У пациентов с массой тела 40 кг было отмечено, что действие ранолазина в 1,4 раза превышает его действие у пациентов с массой тела 70 кг.
  
  Пол
  
  Клинически значимых изменений фармакокинетических параметров ранолазина в зависимости от пола не установлено.

• Показания

  Стабильная стенокардия.
  
  

• Противопоказания

  Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ (см. раздел Состав);
  дефицит лактазы, наследственная непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (только для дозировки 1000 мг);
  тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
  печеночная недостаточность средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести;
  одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон);
  одновременное применение с антиаритмическими средствами класса IA (например, хинидин) или класса III (например, дофетилид), кроме амиодарона; с соталолом.
  дети до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлены);
  беременность;
  период грудного вскармливания.
  
  С осторожностью
  
  печеночная недостаточность легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью);
  почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-80 мл/мин);
  возраст старше 65 лет;
  масса тела пациента менее 60 кг;
  хроническая сердечная недостаточность (III—IV функциональные классы по классификации NYHA);
  синдром врожденного удлиненного интервала QT в анамнезе, в семейном анамнезе; диагностированное приобретенное удлинение интервала QT;
  недостаточность изофермента CYP2D6;
  одновременное применение с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (дилтиазем, флуконазол, эритромицин);
  одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum));
  одновременное применение с ингибиторами P-gp (Р-гликопротеин) (верапамил, циклоспорин).
  У пациентов с сочетанием нескольких из вышеперечисленных состояний возможно усиление действия ранолазина, в т.ч. увеличивается риск возникновения побочных эффектов. В этом случае необходим регулярный мониторинг состояния с целью раннего выявления побочных эффектов, при необходимости может потребоваться снижение дозы или отмена препарата.

• Применение при беременности и кормлении грудью

  В связи с отсутствием данных применение препарата Ранекса® при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.
  
  Данных о применении ранолазина у беременных женщин не имеется.
  
  Проникновение ранолазина в грудное молоко не исследовалось.

• Способ применения и дозы

  Рекомендованная начальная доза препарата Ранекса® для взрослых составляет 500 мг 2 раза/сут. Через 2-4 недели доза при необходимости может быть увеличена до 1000 мг 2 раза/сут. Максимальная суточная доза составляет 2000 мг.
  
  При появлении побочных эффектов, вызванных приемом препарата Ранекса® (например, головокружение, тошнота или рвота), необходимо уменьшить разовую дозу до 500 мг.
  
  Если после этого симптомы не исчезнут, применение препарата должно быть прекращено.
  
  Для пациентов с хронической сердечной недостаточностью (III-IV функциональные классы по классификации NYHA), с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин), печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (5-6 баллов по классификации Чайлд-Пью), а также для пациентов с массой тела менее 60 кг и пациентов старше 75 лет рекомендуется титрование дозы препарата.
  
  Прием пищи не влияет на биодоступность препарата, поэтому его можно принимать вне зависимости от приемов пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости, не измельчая, не разламывая и не разжевывая.

• Побочные действия

  Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - прилив крови к лицу, выраженное снижение АД; редко - похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия.
  
  Со стороны пищеварительной системы: часто - запоры, тошнота, рвота; нечасто - боль в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка; редко - панкреатит, эрозивный дуоденит, гипестезия полости рта.
  
  Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение; редко - амнезия, спутанность сознания, потеря сознания, паросмия.
  
  Со стороны психики: нечасто - тревога, бессонница, помутнение сознания, галлюцинации; редко - дезориентация.
  
  Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, зрительные расстройства.
  
  Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах; редко - снижение слуха.
  
  Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, кашель, носовые кровотечения; редко - ощущение сдавления в горле.
  
  Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение аппетита, анорексия, дегидратация.
  
  Со стороны кожных покровов и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, гипергидроз; редко - холодный пот, кожная сыпь.
  
  Аллергические реакции: редко - аллергический дерматит, крапивница, ангионевротический отек.
  
  Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в конечностях, мышечные спазмы, припухлость суставов.
  
  Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия, гематурия, хроматурия; редко - острая почечная недостаточность.
  
  Со стороны половой системы: редко - эректильная дисфункция.
  
  Со стороны лабораторных показателей: нечасто - повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, удлинение корригированного интервала QTc, тромбоцитоз и лейкоцитоз, снижение массы тела; редко - повышение активности печеночных ферментов.
  
  Общие реакции: часто - астения; нечасто - усталость, периферические отеки.

• Передозировка

  Симптомы: головокружение, тошнота и рвота, диплопия, заторможенность, обморок. Симптомы могут нарастать при увеличении дозы.
  
  Лечение: проведение симптоматической терапии. В течение 30 мин после приема препарата можно предпринять меры по предотвращению его всасывания из ЖКТ (промывание желудка, применение активированного угля). Гемодиализ малоэффективен.

• Взаимодействие

  Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Одновременное применение ранолазина с ингибиторами изофермента CYP3A4 увеличивает концентрацию ранолазина в плазме крови. Вероятность развития дозозависимых побочных эффектов (например, тошнота, головокружение) может также увеличиваться с увеличением концентрации ранолазина в плазме крови.
  
  Одновременное применение противопоказано
  
  Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4
  
  Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Одновременное применение с ингибиторами активности изофермента CYP3A4 повышает концентрацию ранолазина в плазме крови. С повышением концентрации препарата в плазме крови также могут усиливаться потенциальные дозозависимые побочные эффекты (например, тошнота, головокружение). Одновременное лечение кетоконазолом 200 мг 2 раза/сут увеличивает AUC ранолазина в 3-3.9 раз.
  
  Одновременное применение ранолазина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) противопоказано.
  
  Грейпфрутовый сок также является мощным ингибитором изофермента CYP3A4.
  
  Одновременное применение с осторожностью
  
  Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4
  
  Дилтиазем (180-360 мг 1 раз/сут), ингибитор изофермента CYP3A4 средней силы действия, вызывает в зависимости от дозы повышение среднего значения Css ранолазина в плазме крови в 1.5-2.4 раз. Для пациентов, получающих дилтиазем и другие ингибиторы изофермента CYP3A4 средней силы действия (например, эритромицин, флуконазол) рекомендуется титрация дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина.
  
  Индукторы активности изофермента CYP3A4
  
  Одновременное применение ранолазина с индукторами активности изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)) может привести к снижению эффективности препарата. Например, рифампицин (600 мг 1 раз/сут) снижает Css ранолазина в плазме крови примерно на 95%. Поэтому не следует начинать применение ранолазина у пациентов, получающих лечение индукторами изофермента CYP3A4.
  
  Ингибиторы Р-гликопротеина
  
  Ранолазин является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). Ингибиторы P-gp (например, циклоспорин, верапамил) повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. Верапамил (120 мг 3 раза/сут) повышает Css ранолазина в 2,2 раза. Для пациентов, получающих лечение ингибиторами P-gp, рекомендуется титрование дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина. С другой стороны, ранолазин является ингибитором P-gp средней силы действия и слабым ингибитором изофермента CYP3A4 и может увеличивать концентрацию в плазме крови субстратов P-gp или изофермента CYP3A4. Тканевое распределение лекарственных веществ, которые транспортируются с помощью P-gp, может быть увеличено.
  
  Субстраты изофермента CYP2D6
  
  Имеются данные, что ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. Прием ранолазина по 750 мг 2 раза/сут повышает концентрацию метопролола в плазме крови в 1,8 раз. Поэтому, при одновременном применении с ранолазином, возможно усиление действия метопролола или других субстратов изофермента CYP2D6 (например, пропафенон и флекаинид, в меньшей степени, трициклические антидепрессанты и нейролептики), вследствие этого может потребоваться снижение дозы этих лекарственных средств.
  
  Субстраты изофермента CYP2B6
  
  Потенциал к ингибированию изофермента CYP2B6 не установлен. Во время назначения совместно с субстратами изофермента CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренз, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.
  
  Дигоксин
  
  Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1.5 раза при одновременном применении дигоксина и ранолазина. Поэтому необходимо проведение мониторинга уровня дигоксина в начале и после окончания терапии ранолазином.
  
  Субстраты изофермента CYP3A4
  
  Ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что может привести к повышению концентрации субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови и потребовать коррекции дозы чувствительных субстратов изофермента CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин) и субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус).
  
  Симвастатин
  
  Метаболизм и клиренс симвастатина в высокой степени зависят от изофермента CYP3A4. Прием ранолазина по 1000 мг 2 раза/сут повышает концентрацию лактона симвастатина, симвастатиновой кислоты, что повышает ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы в 1,4-1,6 раз. Прием симвастатина в высоких дозах ассоциирован с развитием рабдомиолиза, также были описаны случаи развития рабдомиолиза при одновременном применении ранолазина и симвастатина. Максимальная доза симвастатина для пациентов, одновременно принимающих ранолазин, не должна превышать 20 мг/сут. Для других статинов, метаболизирующихся с участием изофермента CYP3A4 (ловастатин), возможно ограничение дозы.
  
  Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус
  
  Увеличение концентрации в плазме крови такролимуса, субстрата изофермента CYP3A4, было отмечено у пациентов на фоне применения ранолазина. При одновременном применении такролимуса и ранолазина рекомендуется проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови и, при необходимости, проводить коррекцию дозы. Такой подход рекомендован и для других субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, сиролимус, эверолимус).
  
  Препараты, удлиняющие интервал QTc
  
  Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. К числу таких лекарственных средств относятся определенные антигистаминные препараты (например, терфенадин, астемизол, мизоластин), определенные противоаритмические средства (например, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), а также эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).
  
  Ингибиторы изофермента CYP2D6
  
  Ранолазин частично метаболизируется изоферментом CYP2D6. Одновременное применение ранолазина с ингибиторами изофермента CYP2D6 может приводить к повышению концентрации ранолазина в плазме крови. Одновременное применение ранолазина 1000 мг 2 раза в сутки с мощным ингибитором изофермента CYP2D6 пароксетином 20 мг 1 раз в сутки увеличивает среднюю концентрацию ранолазина в плазме крови в равновесном состоянии примерно в 1,2 раза. Коррекции дозы не требуется. Одновременное применение ранолазина 500 мг 2 раза в сутки и мощного ингибитора изофермента CYP2D6 может AUC ранолазина приблизительно на 62%.
  
  Аторвастатин
  
  Одновременное применение ранолазина 1000 мг 2 раза в сутки и аторвастатина 80 мг 1 раз в сутки увеличивает Сmax и AUC аторвастатина в 1,4 и в 1,3 раза, соответственно; Сmax и AUC метаболитов аторвастатина изменяются менее чем на 35%. При одновременном применении ранолазина и аторвастатина может потребоваться уменьшение дозы аторвастатина и проведение надлежащего клинического контроля. Для других статинов, метаболизирующихся с участием изофермента CYP3A4 (ловастатин), может потребоваться уменьшение дозы.
  
  Субстраты транспортера органических катионов-2 (ОСТ2)
  
  При одновременном применении ранолазина 500 мг и 1000 мг 2 раза в сутки и метформина 1000 мг 2 раза в сутки концентрация метформина в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа увеличивается в 1,4 и в 1,8 раз, соответственно. Возможно повышение концентрации в плазме крови других субстратов ОСТ2, включая пиндолол и варениклин, при одновременном применении с ранолазином.

• Особые указания

  Препарат Ранекса® предназначен для постоянной терапии.
  
  Для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин) рекомендуется титрация дозы. Препарат Ранекса® противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК < 30 мл/мин).
  
  Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (5-6 баллов по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется титрование дозы. Препарат Ранекса® противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести.
  
  У пациентов пожилого возраста может наблюдаться усиление действия препарата Ранекса® из-за возрастного снижения функции почек. Отмечается повышенная частота возникновения побочных эффектов.
  
  Подбор дозы для пациентов с массой тела менее 60 кг должен проводиться с осторожностью, т.к. случаи побочных эффектов у таких пациентов наблюдались чаще.
  
  Хроническая сердечная недостаточность
  
  Подбор дозы для пациентов с хронической сердечной недостаточностью средней или тяжелой степени (III-IV функционального класса по классификации NYHA) следует проводить с осторожностью. Необходимо проводить частый мониторинг развития побочных эффектов, при необходимости дозу препарата следует уменьшить или отменить лечение.
  
  Удлинение интервала QT
  
  Популяционный анализ объединенных данных, полученных при исследовании пациентов и здоровых добровольцев, показал, что зависимость длительности интервала QTc от концентрации в плазме крови может быть оценена как 2.4 мс на 1000 нг/мл, что приблизительно равно повышению с 2 до 7 мс для диапазона концентраций в плазме крови, соответствующего дозе от 500 до 1000 мг ранолазина, принимаемой 2 раза/сут. Следовательно, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT в анамнезе, наличием удлинения интервала QT в семейном анамнезе, пациентов с известным приобретенным удлинением интервала QT, а также пациентов, получающих лечение препаратами, влияющими на интервал QT.
  
  Недостаточная активность изофермента CYP2D6
  
  Риск увеличения частоты возникновения побочных эффектов в указанных группах повышается у пациентов с недостаточной активностью изофермента CYP2D6 (пациенты с "медленным" метаболизмом) по сравнению с пациентами с нормальной способностью к метаболизации изофермента CYP2D6 (пациенты с "быстрым" метаболизмом). Меры предосторожности разработаны с учетом риска для пациентов с "медленным" метаболизмом изофермента CYP2D6 и являются необходимыми в случае, если статус метаболизма изофермента CYP2D6 неизвестен. Для пациентов с "быстрым" метаболизмом изофермента CYP2D6 нет необходимости в таких мерах предосторожности. У пациентов, с выявленным (например, путем генотипирования) или известным ранее интенсивным статусом метаболизма изофермента CYP2D6, препарат Ранекса® должен применяться с осторожностью в случае, если у пациента имеется сочетание нескольких перечисленных выше факторов риска.
  
  Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
  
  Исследований о влиянии ранолазина на способность к вождению транспортными средствами и управлению механизмами не проводилось. Учитывая возможность развития таких побочных эффектов как головокружение, нечеткость зрения, спутанность сознания и галлюцинации, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• Форма выпуска

  Таблетки пролонгированного действия покрытые пленочной оболочкой 1000мг. 60шт.

• Условия выпуска из аптек

  По рецепту.

• Анатомо-терапевтическо-химическая классификация

  C01EB18 Ранолазин

• Международная классификация болезней

  I20 Стенокардия [грудная жаба]