Ривароксабан медисорб 15мг №28 таб. п/п/о в Бородино

Инструкция

• Фармакодинамика

  Механизм действия
  Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой
  биодоступностью при приеме внутрь. Ингибирование фактора Ха нарушает внутренний и
  внешний пути коагуляционного каскада, ингибируя образование тромбина и формирова
  ние тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II), а также
  не продемонстрировал влияния на тромбоциты.
  1
  Фармакодинамические эффекты
  У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. Риварок
  сабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время (ПВ), которое хорошо
  коррелирует с концентрациями ривароксабана в плазме крови (r = 0,98), если для анализа
  используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут
  отличаться. ПВ следует измерять в секундах, поскольку международное нормализованное
  отношение (МНО) откалибровано и валидировано только для производных кумарина и не
  может применяться для других антикоагулянтов.
  У пациентов, получающих ривароксабан для лечения и профилактики рецидивов тромбоза
  глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), 5/95 процентили для ПВ
  (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют
  от 17 до 32 секунд у пациентов, принимающих 15 мг два раза в день, и от 15 до 30 секунд
  у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день. В промежутке через 8-16 часов после
  приема таблетки 5/95 процентили варьируют от 14 до 24 секунд у пациентов, принимаю
  щих 15 мг два раза в день, и через 18-30 часов после приема таблетки – от 13 до 20 секунд
  у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день.
  У пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) неклапанного происхождения, прини
  мающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии,
  5/95 процентили для ПВ (Neoplastin) через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. на макси
  муме эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в
  день, и от 10 до 50 секунд у пациентов со средней степенью нарушения функции почек,
  принимающих 15 мг один раз в день. В промежутке через 16-36 часов после приема таб
  летки 5/95 процентили варьируют от 12 до 26 секунд у пациентов, принимающих 20 мг
  один раз в день, и от 12 до 26 секунд у пациентов с нарушением функции почек средней
  степени, принимающих 15 мг один раз в день.
  В клиническом фармакологическом исследовании изменения фармакодинамики риварок
  сабана у здоровых взрослых добровольцев (n = 22) было изучено влияние однократных
  доз (50 МЕ/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса:
  3-факторного (факторы II, IX и X) и 4-факторного (факторы II, VII, IX и X). 3-факторный
  концентрат протромбинового комплекса снизил средние значения ПВ (Neoplastin), при
  мерно на 1,0 секунду в течение 30 минут по сравнению со снижением примерно на 3,5 се
  кунды, наблюдаемым при использовании 4-факторного концентрата протромбинового
  комплекса. Напротив, 3-факторный концентрат протромбинового комплекса оказал более
  выраженное и быстрое общее влияние на обратимость изменений в генерации эндогенно
  2
  го тромбина, чем 4-факторный концентрат протромбинового комплекса (см. раздел «Пе
  редозировка»).
  Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопласти
  новое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется ис
  пользовать для оценки фармакодинамического эффекта ривароксабана. В период лечения
  препаратом Ривароксабан Медисорб проводить мониторинг параметров свертывания кро
  ви в рутинной клинической практике не требуется. Однако, если для этого есть клиниче
  ское обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиб
  рованного количественного теста анти-Ха активности (см. раздел «Фармакологические
  свойства/Фармакокинетика»).
  Дети
  ПВ (Neoplastin), АЧТВ и анти-Ха активность, измеренная с помощью калиброванного ко
  личественного теста, тесно коррелируют с концентрациями в плазме крови у детей. Кор
  реляция междуанти-Ха активностью и плазменной концентрацией является линейной с
  тангенсом угла наклона прямой, близким к 1. Могут возникать индивидуальные расхож
  дения более высоких или более низких значений анти-Ха активности по сравнению с со
  ответствующими концентрациями в плазме крови. В период лечения препаратом Риварок
  сабан Медисорб проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Од
  нако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрации ривароксабана могут
  быть измерены в мкг/л при помощи калиброванных количественных тестов анти-Xa ак
  тивности (см. таблицу 3 в разделе «Фармакологические свойства/Фармакокинетика» для
  диапазонов наблюдаемых концентраций ривароксабана в плазме крови у детей). При ис
  пользовании теста анти-Ха активности для количественной оценки концентраций рива
  роксабана в плазме крови у детей необходимо учитывать нижний предел количественной
  оценки. Пороговые значения для критериев эффективности или безопасности не установ
  лены.

• Фармакокинетика

  Всасывание
  Представленная ниже информация основана на данных, полученных во взрослой популя
  ции.
  Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (Cmax) достигается через
  7
  2-4 часа после приема таблетки.
  При приеме внутрь в виде таблеток дозировкой 2,5 мг и 10 мг ривароксабан всасывается
  практически полностью, при этом его биодоступность высокая (80–100%) независимо от
  приема пищи. Совместный с пищей прием ривароксабана в дозе 2,5 мг и 10 мг не влияет
  на AUC и Cmax ривароксабана.
  В связи со сниженной степенью всасывания, при приеме таблеток дозировкой 20 мг нато
  щак наблюдалась биодоступность 66%. При приеме таблеток ривароксабана дозировкой
  20 мг во время еды отмечалось увеличение средней AUC на 39% по сравнению с приемом
  таблетки натощак, показывая практически полное всасывание и высокую биодоступность.
  Ривароксабан в дозировках 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды (см. раздел
  «Способ применения и дозы»).
  Фармакокинетика ривароксабана практически линейна в дозах до 15 мг один раз в день
  при приеме натощак. В условиях приема таблеток ривароксабана дозировкой 10 мг, 15 мг
  и 20 мг во время еды наблюдается дозозависимость. При более высоких дозах риварокса
  бан демонстрирует абсорбцию, ограниченную растворением, с уменьшенной биодоступ
  ностью и сниженной скоростью абсорбции при повышении дозы.
  Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной межиндивидуальной
  вариабельностью (вариационный коэффициент) в диапазоне от 30 до 40%.
  Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в желудочно-кишечном
  тракте (ЖКТ). Снижение AUC и Cmax на 29% и 56% соответственно наблюдалось при
  высвобождении гранулята ривароксабана в проксимальном отделе тонкой кишки в
  сравнении с приемом целой таблетки. Экспозиция препарата еще более снижается при
  введении ривароксабана в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную
  кишку. Таким образом, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка,
  поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции рива
  роксабана.
  Биодоступность (AUC и Cmax) ривароксабана 20 мг при приеме внутрь в виде
  измельченной таблетки в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде, а также
  при введении через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания была
  сравнима с биодоступностью целой таблетки. Учитывая предсказуемый дозозависимый
  фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования
  биодоступности применимы также и к более низким дозам ривароксабана.
  Дети
  Дети получали ривароксабан в виде таблеток или суспензии для приема внутрь во время
  или сразу после кормления или приема пищи, вместе с обычной порцией жидкости для
  8
  обеспечения надлежащего дозирования у детей. Как у взрослых, так и у детей риварокса
  бан быстро всасывается после перорального приема препарата в лекарственной форме
  таблетки или гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь. Не отмечалось
  разницы ни в скорости, ни в степени всасывания между лекарственными формами таблет
  ки и гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь. Данные о фармакокинети
  ке у детей после внутривенного введения отсутствуют, поэтому абсолютная биодоступ
  ность ривароксабана у детей неизвестна. Было обнаружено снижение относительной био
  доступности при увеличении доз (в мг/кг массы тела), на основании чего можно сделать
  предположение об ограничениях абсорбции для более высоких доз, даже при приеме с
  пищей. Ривароксабан в виде таблеток дозировкой 15 мг или 20 мг следует принимать во
  время кормления или во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы»).
  Распределение
  Связывание с белками плазмы у взрослых высокое и составляет приблизительно 92-95 %,
  основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем
  распределения (Vss) – умеренный, Vss составляет приблизительно 50 л.
  Дети
  Специфичные в отношении детей данные о связывании ривароксабана с белками плазмы
  отсутствуют. Данные о фармакокинетике у детей после внутривенного введения риварок
  сабана отсутствуют. Vss у детей (возрастной диапазон от 0 до <18 лет) после перорального
  приема ривароксабана, спрогнозированный с помощью популяционного фармакокинети
  ческого моделирования, зависит от массы тела и может быть описан с помощью алломет
  рической функции со средним значением 113 л для субъекта с массой тела 82,8 кг.
  Метаболизм и выведение
  У взрослых пациентов при приеме ривароксабана приблизительно 2/3 дозы подвергаются
  метаболизму и в дальнейшем выводятся равными частями почками и через кишечник.
  Оставшаяся 1/3 принятой дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в виде
  неизмененного действующего вещества главным образом за счет активной почечной
  секреции.
  Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также
  при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками
  биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных
  связей.
  Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков
  переносчиков P-gp (P-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости рака молочной железы).
  9
  Неизмененный ривароксабан является самым важным соединением в человеческой
  плазме, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены.
  Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может
  быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. Период полувыведения
  (Т1/2) после внутривенного введения 1 мг ривароксабана составляет около 4,5 часов. После
  перорального приема выведение становится ограниченным скоростью абсорбции. При
  выведении ривароксабана из плазмы конечный Т1/2 составляет от 5 до 9 часов у молодых
  пациентов и от 11 до 13 часов у пациентов пожилого возраста.
  Дети
  Специфичные в отношении детей данные о метаболизме отсутствуют. Данные о фармако
  кинетике у детей после внутривенного введения ривароксабана отсутствуют. Клиренс у
  детей (возрастной диапазон от 0 до <18 лет) после перорального приема ривароксабана,
  спрогнозированный с помощью популяционного фармакокинетического моделирования,
  зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции со
  средним значением 8 л/ч для субъекта с массой тела 82,8 кг. Средние геометрические зна
  чения Т1/2, рассчитанные с помощью популяционного фармакокинетического моделиро
  вания, уменьшаются с уменьшением возраста и варьируются от 4,2 часа у подростков до
  примерно 3 часов у детей в возрасте 2 - 12 лет, до 1,9 и 1,6 часа у детей в возрасте 0,5 - <2
  лет и менее 0,5 года, соответственно.
  Особые группы пациентов
  Пол
  У взрослых пациентов не было клинически значимых различий фармакокинетики и
  фармакодинамики среди мужчин и женщин. Анализ полученных данных не выявил суще
  ственных различий в экпозиции ривароксабана у детей разного пола.
  Пациенты пожилого возраста
  У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у
  молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает
  соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие снижения
  (вероятного) общего и почечного клиренса. Коррекция дозы не требуется.
  Масса тела
  У взрослых критическая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно
  влияла на концентрацию ривароксабана в плазме крови (менее 25%). Коррекция дозы не
  требуется.
  У детей доза ривароксабана зависит от массы тела. Анализ данных, полученных для детей,
  не выявил значимого влияния недостаточной массы тела или ожирения на экспозицию ри
  10
  вароксабана.
  Межэтнические различия
  Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у взрослых
  пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или
  китайской этнической принадлежности не наблюдалось.
  Анализ полученных данных не выявил значимых межэтнических различий в экспозиции
  ривароксабана у детей японской, китайской или азиатской этнической принадлежности за
  пределами Японии и Китая по сравнению с общей педиатрической популяцией.
  Нарушение функции печени
  У взрослых пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени легкой сте
  пени (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно
  отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испы
  туемых (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза).
  У пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени средней степени (класс В
  по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по
  сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная AUC увеличивалась в 2,6 раза. У
  этих пациентов также было снижено выведение ривароксабана почками, схожее с тако
  вым у пациентов с нарушением функции почек средней степени. Данные по пациентам с
  тяжелым нарушением функции отсутствуют.
  Подавление активности фактора Ха у пациентов с нарушением функции печени средней
  степени было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев; увеличение
  ПВ было в схожей степени возрастало в 2,1 раза. Пациенты с нарушением функции пече
  ни средней степени более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более
  тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров
  между концентрацией и ПВ.
  Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коа
  гулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом
  печени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»).
  Клинические данные для детей с нарушением функции печени отсутствуют.
  Нарушение функции почек
  У взрослых пациентов наблюдалось увеличение экспозиции ривароксабана, коррелиро
  вавшее со снижением почечной функции, которая оценивалась измерением КлКр. У па
  циентов с легкой (КлКр 50-80 мл/мин), средней (КлКр 30-49 мл/мин) и тяжелой (КлКр
  15-29 мл/мин) степенью нарушения функции почек наблюдалось соответственно 1,4-,
  1,5- и 1,6-кратное увеличение концентрации ривароксабана в плазме крови AUC. Соот
  11
  ветствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным. У
  пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью нарушения функции почек общее подав
  ление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2,0 раза соответственно по срав
  нению со здоровыми добровольцами; ПВ также увеличивалось в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соот
  ветственно.
  Данные о пациентах с КлКр <15 мл/мин отсутствуют.
  Предполагается, что ривароксабан не подвергается диализу в связи с высоким связывани
  ем с белками плазмы.
  Не рекомендуется применять препарат у пациентов с КлКр <15 мл/мин. Следует соблю
  дать осторожность при применении препарата у пациентов с КлКр 15-29 мл/мин (см. раз
  дел 4.4.).
  Отсутствуют данные клинических исследований у детей в возрасте 1 года и старше со
  средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (скорость клубочковой фильт
  рации (СКФ) <50 мл/мин/1,73 м2).

• Показания

  Препарат Ривароксабан Медисорб показан к применению у взрослых:
  13
   профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с ФП не
  клапанного происхождения;
   лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.
  Препарат Ривароксабан Медисорб показан к применению у детей и подростков:
   таблетки дозировкой 15 мг: лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у детей и
  подростков в возрасте до 18 лет с массой тела от 30 кг до 50 кг после не менее 5 дней
  начальной парентеральной антикоагулянтной терапии;
   таблетки дозировкой 20 мг: лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у детей и
  подростков в возрасте до 18 лет с массой тела более 50 кг после не менее 5 дней на
  чальной парентеральной антикоагулянтной терапии.

• Противопоказания

  - гиперчувствительность к ривароксабану или любым вспомогательным веществам, со
  держащимся в таблетке; - активное клинически значимое кровотечение; - повреждение или состояние, связанное с повышенным риском большого кровотече
  ния, например, имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, нали
  чие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавние трав
  мы головного или спинного мозга, недавние операции на головном, спинном мозге или
  глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированный или предполагае
  мый варикоз вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или
  серьезные патологии сосудов головного или спинного мозга; - сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефрак
  ционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепа
  рин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными антикоагу
  лянтами (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и др.), кроме случаев перехода с
  или на ривароксабан (см. раздел «Способ применения и дозы») или при применении
  нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функциониро
  вания центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Взаимодействие
  с другими лекарственными средствами»); - заболевания печени, протекающие с коагулопатией и риском клинически значимого
  кровотечения, включая пациентов с циррозом печени (класс В и С по классификации
  Чайлд-Пью) (см. раздел «Фармакологические свойства/Фармакокинетика»); - беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при бере
  менности и в период грудного вскармливания»).

• Применение при беременности и кормлении грудью

  Беременность
  Безопасность и эффективность применения ривароксабана у беременных женщин не ус
  тановлены. Данные, полученные в исследованиях на животных, показали репродуктив
  ную токсичность. Вследствие возможной репродуктивной токсичности, риска развития
  кровотечения и данных о способности ривароксабана проникать через плаценту препарат
  Ривароксабан Медисорб противопоказан во время беременности (см. раздел «Противо
  показания»).
  Женщины детородного возраста должны избегать беременности во время терапии рива
  роксабаном.
  Грудное вскармливание
  Эффективность и безопасность ривароксабана у женщин в период грудного вскармлива
  ния не установлены. Данные, полученные у животных, показывают, что ривароксабан вы
  деляется с грудным молоком. Поэтому препарат Ривароксабан Медисорб противопоказан
  в период грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять
  решение об отмене грудного вскармливания или прекращении/приостановлении терапии.
  Фертильность
  Исследования показали, что ривароксабан не влияет на мужскую и женскую фертиль
  ность у крыс. Специальных исследований по оценке влияния ривароксабана на фертиль
  ность у человека не проводилось.

• Способ применения и дозы

  Взрослые
  Внутрь.
  Препарат Ривароксабан Медисорб таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг и
  20 мг следует принимать во время приема пищи (см. раздел «Фармакологические свойст
  ва/Фармакокинетика»).
  Измельчение таблеток
  Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка препарата Риварокса
  бан Медисорб может быть измельчена и смешана с водой или яблочным пюре непосред
  ственно перед применением и пероральным приемом. После приема измельченной таб
  летки препарата Ривароксабан Медисорб 15 мг или 20 мг необходимо незамедлительно
  осуществить прием пищи.
  Измельченная таблетка также может быть введена через желудочный зонд (см. раздел
  «Фармакологические свойства/Фармакокинетика»).
  Таблетки ривароксабана могут быть измельчены, суспендированы в 50 мл воды и введе
  ны через назогастральный или желудочный зонд после подтверждения положения зонда
  15
  в желудке. После этого необходимо промыть зонд водой. В связи с тем, что абсорбция ри
  вароксабана зависит от места высвобождения действующего вещества, необходимо избе
  гать введения ривароксабана дистальнее желудка, в противном случае это может привести
  к снижению абсорбции и, следовательно, к снижению экспозиции действующего вещест
  ва. После введения измельченной таблетки ривароксабана 15 мг и 20 мг необходимо неза
  медлительно осуществить прием энтерального питания.
  Измельченная таблетка ривароксабана стабильна в воде и в яблочном пюре в течение 4
  часов.
  Дети с массой тела не менее 30 кг
  Внутрь.
  Пациенту нужно рекомендовать проглатывать таблетку с жидкостью. Также ее следует
  принимать во время приема пищи (см. раздел «Фармакологические свойст
  ва/Фармакокинетика»). Таблетки следует принимать с интервалом примерно 24 часа.
  Если пациент срыгивает принятую дозу немедленно или у него начинается рвота в тече
  ние 30 минут после приема дозы, необходим прием новой дозы. Однако, если пациента
  вырвало позднее 30 минут после приема дозы, повторного приема дозы не требуется, и
  следующая доза должна быть получена по расписанию.
  Нельзя делить таблетку с целью получения части дозы от таблетки.
  Измельчение таблеток
  Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, следует использовать риварок
  сабан в форме гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь.
  Если суспензия для приема внутрь не доступна в настоящий момент, назначают прием
  таблетки дозировкой 15 мг или 20 мг, которая измельчена и смешана с водой или яблоч
  ным пюре, непосредственно перед применением и пероральным приемом.
  Измельченная таблетка может быть введена через назогастральный или желудочный зонд
  (см. раздел «Фармакологические свойства/Фармакокинетика»).
  Таблетки ривароксабана могут быть измельчены, суспендированы в 50 мл воды и введе
  ны через назогастральный или желудочный зонд после подтверждения положения зонда
  в желудке. После этого необходимо промыть зонд водой. В связи с тем, что абсорбция
  ривароксабана зависит от места высвобождения действующего вещества, необходимо
  избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, в противном случае это может
  привести к снижению абсорбции и, следовательно, к снижению экспозиции действую
  щего вещества. После введения измельченной таблетки ривароксабана 15 мг или 20 мг
  необходимо незамедлительно осуществить прием энтерального питания.
  16
  Измельченная таблетка ривароксабана стабильна в воде и в яблочном пюре в течение
  4 часов.
  Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых
  Рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в день, что также является рекомендо
  ванной максимальной суточной дозой.
  Терапия препаратом Ривароксабан Медисорб должна рассматриваться как долговремен
  ное лечение при условии, что польза от профилактики инсульта и системной тромбоэмбо
  лии превышает риск кровотечения (см. раздел «Особые указания»).
  Если прием дозы пропущен, пациент должен немедленно принять таблетку препарата
  Ривароксабан Медисорб и на следующий день продолжать прием препарата один раз в
  день как рекомендовано. В этот же день не следует принимать двойную дозу для ком
  пенсации пропущенной дозы.